Một nghiên cứu mới đã hé lộ cách bệnh ung thư máu mãn tính chuyển thành bệnh ác tính. Các phát hiện trong nghiên cứu này có thể dẫn đến các liệu pháp và chiến lược phòng ngừa mới.
Một loại bệnh bạch cầu mãn tính gọi là ung thư tăng sinh tủy (myeloproliferative neoplasms) có thể phát triển âm ỉ trong nhiều năm. Một số bệnh nhân có thể cần điều trị để kiểm soát loại ung thư máu này, trong khi những người khác cần chờ đợi và theo dõi trong một khoảng thời gian dài. Nhưng ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân, bệnh phát triển chậm hơn có thể chuyển thành ung thư ác tính, được gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính thứ phát, và có rất ít lựa chọn điều trị hiệu quả. Các bác sĩ biết rất ít về quá trình biến đổi này diễn ra như thế nào.
Nhưng giờ đây, các nhà nghiên cứu tại Trường Y khoa thuộc Đại học Washington ở St. Louis đã xác định được một điểm chuyển tiếp quan trọng trong quá trình bệnh bạch cầu mãn tính chuyển thành bệnh bạch cầu cấp tính. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc ngăn chặn một phân tử quan trọng trong quá trình chuyển đổi sẽ ngăn chặn sự tiến triển của căn bệnh nguy hiểm này ở những con chuột mang mô hình bệnh và ở những con chuột có khối u được lấy mẫu từ bệnh nhân người.
Nghiên cứu này được đăng trên tạp chí Nature Cancer vào ngày 29 tháng 12.
Bác sĩ, Tiến sĩ Stephen T. Oh – tác giả chính của nghiên cứu này – cho biết: “Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính thứ phát có tiên lượng xấu. Hầu hết mọi bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính sau khi có tiền sử mắc bệnh ung thư tăng sinh tủy sẽ chết vì căn bệnh này. Do đó, trọng tâm trong nghiên cứu của chúng tôi là hiểu rõ hơn về quá trình chuyển đổi từ bệnh mãn tính sang bệnh ác tính, và phát triển các liệu pháp tốt hơn và các chiến lược phòng ngừa cho những bệnh nhân này.”
Nghiên cứu này cho thấy rằng việc ức chế phân tử chuyển tiếp quan trọng này – được gọi là DUSP6 – giúp khắc phục tình trạng kháng thuốc mà những bệnh ung thư này thường phát triển đối với chất ức chế JAK2. JAK2 là liệu pháp thường được sử dụng để điều trị những bệnh ung thư này. Chất ức chế JAK2 là một liệu pháp chống viêm, cũng được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp.
“Những bệnh nhân này thường được điều trị bằng chất ức chế JAK2, nhưng bệnh của họ vẫn tiến triển bất chấp liệu pháp này, vì thế chúng tôi cũng đang cố gắng xác định xem làm thế nào mà bệnh có thể trở nên tồi tệ hơn ngay cả khi có chất ức chế JAK2”, bác sĩ Stephen nói. Bác sĩ này điều trị các bệnh nhân tại Trung tâm Ung thư Siteman thuộc Bệnh viện Barnes-Jewish và Trường Y khoa, Đại học Washington.
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành nghiên cứu sâu về di truyền học của những khối u này, cả trong giai đoạn mãn tính chậm và sau khi bệnh đã chuyển sang dạng ác tính trong khi bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế JAK2. Gen DUSP6 nổi bật với biểu hiện cao ở 40 bệnh nhân có khối u được phân tích trong nghiên cứu này.
Việc sử dụng các kỹ thuật di truyền để xóa gen DUSP6 đã ngăn chặn quá trình chuyển sang bệnh ác tính ở những con chuột có mô hình ung thư này. Các nhà nghiên cứu cũng đã thử nghiệm một hợp chất thuốc ức chế DUSP6, và phát hiện ra rằng hợp chất này – chỉ dành cho nghiên cứu trên động vật – đã ngăn chặn sự tiến triển của bệnh mãn tính thành bệnh ác tính ở hai con chuột có mô hình ung thư này và ở những con chuột mang khối u của người. Các khối u này được lấy mẫu từ các bệnh nhân. Việc giảm nồng độ DUSP6 cả về mặt di truyền và bằng một loại thuốc cũng làm giảm tình trạng viêm ở những con chuột này.
Bởi vì thuốc ức chế DUSP6 không có sẵn cho các thử nghiệm lâm sàng ở người, nên bác sĩ Stephen và các đồng nghiệp của ông quan tâm đến việc khám phá các phương pháp điều trị ức chế một phân tử khác. Họ thấy rằng phân tử này được kích hoạt nhờ DUSP6 và cũng duy trì các tác động tiêu cực của DUSP6. Có những loại thuốc trong các thử nghiệm lâm sàng ức chế phân tử xuôi dòng này, được gọi là RSK1. Nhóm của bác sĩ Stephen quan tâm đến việc kiểm tra các loại thuốc này về khả năng ngăn chặn quá trình chuyển đổi nguy hiểm từ bệnh mãn tính sang bệnh ác tính và giải quyết tình trạng kháng thuốc ức chế JAK2.
Bác sĩ Stephen nói: “Một thử nghiệm lâm sàng trong tương lai có thể ghi danh những bệnh nhân ung thư tăng sinh tủy đang dùng thuốc ức chế JAK2 và có bằng chứng cho thấy bệnh của họ trở nên tồi tệ hơn. Khi đó, chúng tôi sẽ thêm loại chất ức chế RSK mà hiện đang được thử nghiệm vào liệu pháp của họ, để xem liệu việc này có giúp ngăn chặn sự tiến triển của bệnh thành bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính thứ phát hay không. Một chất ức chế RKS mới được phát triển đang ở trong giai đoạn 1 thử nghiệm lâm sàng cho các bệnh nhân ung thư vú, vì vậy chúng tôi hy vọng công việc của mình sẽ cung cấp một nền tảng đầy hứa hẹn để phát triển một chiến lược điều trị mới cho những người mắc căn bệnh ung thư máu mãn tính này.”
Nguồn thông tin: Trường Y khoa, Đại học Washington ở St. Louis
Tạp chí tham khảo:
Kong, T., et al. (2022) DUSP6 mediates resistance to JAK2 inhibition and drives leukemic progression. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-022-00486-8.
